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對臨床試驗例數(shù)的要求
發(fā)布時間：2020-10-28 23:18:39
開展臨床研究或臨床調(diào)查的試驗例數(shù)的設(shè)計是根據(jù)器械的風(fēng)險分類和適應(yīng)證等特性決定的，不能簡單通過計算得出。并且需要根據(jù)產(chǎn)品適用的單個病種、 部位、器官、器械使用方法或途徑等總體設(shè)計，每個子方案成子試驗／對照組也 應(yīng)給予考慮。除非有充分的證據(jù)可以證明，器械的作用機(jī)制具有臨床適用范圍的通用性或普遍適用性。此時，可以將不同適應(yīng)證進(jìn)行組合試驗，并按照單一適應(yīng)證考慮和計算。
設(shè)想一下，如果經(jīng)過計算得出一個創(chuàng)新性器械的臨床試驗例數(shù)僅僅需要80例或100例就能夠證明器械的安全有效性，這樣的結(jié)果能有多少可信度呢？答 案肯定是無法令人信服。反之，盲目擴(kuò)大臨床例數(shù)也是不應(yīng)該的，會造成企業(yè)的額外負(fù)擔(dān)或形成一道無形的上市壁壘。 對于已經(jīng)有同類器械上市的按實質(zhì)性等效申報的器械，還有必要進(jìn)行臨床 試驗甚至大樣本量臨床研究用以再次證明安全有效性嗎？顯然也沒有必要。原因是，同類器械的安全有效性及其原理方法已經(jīng)得到了確認(rèn)。此時，如果仍要求大樣本量的臨床試驗，就會給企業(yè)造成毫無必要的巨大負(fù)擔(dān)。但有時，一定 數(shù)量的臨床調(diào)查很可能是需要的（可視第十章的情況而定）。
根據(jù)第八章的設(shè)計 區(qū)分各種情況，提出明確的臨床例數(shù)要求，是十分有意義的。這樣的要求是根據(jù)大量的臨床經(jīng)驗和共同認(rèn)知得出的，并且已經(jīng)證明是行之有效的，而并不是僅憑計算得出。對例數(shù)進(jìn)行必要的要求也便于臨床發(fā)起人和試驗機(jī)構(gòu)切實有效地執(zhí)行。否則，經(jīng)常造成其無所適從和隨意行為。目前的審評流程設(shè)計經(jīng)常會 出現(xiàn)臨床試驗方案不合理，需要進(jìn)行返工，或者試驗例數(shù)無法充分說明問題，需要補(bǔ)充臨床試驗例數(shù)的現(xiàn)象，造成時間和費用的浪費。 對滿足第十章第一節(jié)要求的器械進(jìn)行小樣本量的試驗或模擬實驗、替代試驗，目的是對器械操控性和實用性進(jìn)行確認(rèn)和驗證，無須滿足多中心或盲法等的要求，也無須滿足大樣本量臨床試驗的要求。
對于滿足第十章第二節(jié)和第三節(jié)要求、為證明實質(zhì)等效性而進(jìn)行的器械試 驗，一般采用非劣效試驗或等效試驗的方法，試驗組的臨床例教一般不應(yīng)小于 120例，允許的脫落或失訪一般應(yīng)在5%左右，最大不能超過10%，否則統(tǒng)計值 無法保證真實（如采用對照方法，對照組應(yīng)采用同樣的例數(shù)）。其無須滿足多中心要求，但應(yīng)保證由一位研究人員開展的調(diào)查結(jié)論可以復(fù)制。如果開展多中心試驗，可以加快試驗進(jìn)程。
對于用來治療關(guān)鍵疾病或不適的實質(zhì)等效性器械 （如治療心血管系統(tǒng)疾病的器械、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的器械），調(diào)查例數(shù)可 以要求適當(dāng)增加，以盡量避免在器械被正式批準(zhǔn)上市后出現(xiàn)大范圍傷害。 創(chuàng)新性器械的臨床試驗一般采用優(yōu)效試驗或等效試驗（或非劣效試驗）的 方法（在有可對照器械或方法的情況下，詳見本章第三節(jié)），或者自身對照隨機(jī) 雙盲的方法（在同樣的預(yù)期用途沒有的其他方法可對照的情況下）。等效試驗 （或非劣效試驗）的例數(shù)一般應(yīng)不少于300例，優(yōu)效試驗的例數(shù)應(yīng)不少于1000例。允許的脫落或失訪一般應(yīng)在5%左右，最大不超過10%。對例數(shù)的要求是較合理和客觀的，從我國對創(chuàng)新性中藥臨床試驗的評價例數(shù)要求和境外開展的一般性高風(fēng)險醫(yī)療器械臨床試驗評價經(jīng)驗中可以找到相關(guān)的依據(jù)。 對于在臨床應(yīng)用中需要保證準(zhǔn)確率或控制率的創(chuàng)新性器械（例如體外診斷試劑或避孕環(huán)），由于對準(zhǔn)確率或控制率的耍求一般較高，為證實準(zhǔn)確率或控制 率的穩(wěn)定程度或重復(fù)率（包括靈敏度或特異度），一般要求臨床試驗的數(shù)量不少于1000例。
對于某些準(zhǔn)確率要求極高的創(chuàng)新性診斷試劑，如果出現(xiàn)誤診或控制 失誤，都有可能造成延誤病情和重大心理及社會影響（如艾滋病、癌癥、乙肝、 血型體外診斷試劑），這時，就要求超大樣本量的試驗數(shù)據(jù)做支撐，需要與目前臨床實際要求達(dá)到的準(zhǔn)確率水平或級別相適應(yīng)。樣本量過小，則無法反映或體現(xiàn)真實的誤差率。例如，一個需要誤差率達(dá)到萬分之三的體外診斷試劑，如果僅做幾百例臨床試驗，即使測量準(zhǔn)確率是百分之百，也無法驗證其準(zhǔn)確率的真實性；只有做3300例以上的例數(shù)，才可以測量出1例誤診，這樣的例數(shù)要求也才具有可驗證性，與試驗例數(shù)要求具有相當(dāng)?shù)臄?shù)量級。
另外，對于用于治療關(guān)鍵疾病或不適的創(chuàng)新性器械（如治療心血管系統(tǒng)疾病的器械、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的器械），如果器械的誤操作、失效或者發(fā)生 與設(shè)計用途不一致的意外，可能會直接或立刻導(dǎo)致患者死亡的，也需要開展大樣本量試驗，總數(shù)一般會超過1000倒甚至高達(dá)2000多例。
之所以出現(xiàn)高例數(shù)要求或方案設(shè)計，一般是由于在研究方案中設(shè)置了多個子方案，通過探索性研究和對各種子方案進(jìn)行比較，以便能夠確定最佳方案，并尋找出最佳治療方法。 每個子方案的例數(shù)仍應(yīng)滿足不少于300例的要求。 在試驗例數(shù)確定和得到保證的情況下，再來保證P值小于0. 05，再對人組條件、靈敏度，特異度、假陽性、假陰性和偏商等指標(biāo)進(jìn)行設(shè)定和計算才是有意義的。